大家好，我很高兴向大家介绍
来自麻省理工学院的Connor KY，他一直
致力于将机器学习技术应用于
化学领域的科研工作流程加速。欢迎Connor！非常
感谢邀请我来这里，并
给我这个机会分享一下
我们的工作。好了，我已经准备好了，
希望大家还能
看清楚。好的，我们
开始吧。今天，我将和大家
分享一下我们如何思考
化学建模。我们将重点
关注人工智能机器
学习方法在合成
有机化学和分析
化学中的应用，并探讨这些方法的
重要性以及我们
采取的具体方法。首先，
我想
提醒大家，小分子是一种
非常有趣且多样化的分子，
我们通常认为小分子是指分子量
小于500克/摩尔或500
道尔顿的有机分子。它们的化学
结构就像幻灯片上画的那样，
每种不同的
结构都展现出不同的
性质和
功能。 通过重新排列
碳、
氮、氧以及少数
其他常见的元素，我们最终会得到
功能多样的有趣化合物。这些化合物的应用范围很广，从
治疗
应用（例如
与目标蛋白相互作用）、
抗生素、杀虫剂和农业，
到材料
科学、国防材料以及
电池等领域，
应用都非常广泛。我认为将
小
分子作为设计模式非常有趣，
因为
实现如此广泛的功能
意味着找到
具有这些功能的合适结构可能相当困难。人们喜欢
估算化学空间的大小，并
考虑
搜索空间的V值。因此，我们可以
考虑使用不同的计算工具来
应对这种复杂性和广度。
特别是，我们将
分子
设计和发现问题视为一个
多目标优化问题。
我们通常会经历不同的
设计周期和迭代
改进，每次我们都必须
回答一些具有挑战性的问题，例如：
我们正在尝试构建
我们构建它的方式，并
分析
实验
尝试的结果。鉴于
驾驭这类设计循环的难度，涌现出
许多有趣的建模
问题，以及一些
可能有助于利用
计算技术解决的具体问题，以
加速整个发现过程。这是我们的
希望。我们
试图解答的一些问题包括：预测
不同类型的反应特性、
小分子的其他特性、构建
新的结构、
平衡信息收益
与实验成本。
实际上，在我们所做的一切工作中，我们都在
思考
人工智能和机器学习的作用，以及根据
化学的特殊性调整这些建模方法的必要性。在麻省理工学院，我们在
人工智能应用于科学或人工智能应用于化学这一广阔领域内开展了许多不同的研究。其中
一些主要与
合成有关，我们今天将花一些时间
讨论合成，以及我们如何
理解哪些化学转化
是可能的，以及如何利用它们来
获得新的
结构。我们还在思考人工智能在药物
化学中的应用，并尝试设计具有特定
类型的新分子结构。
我们追求的是性质概况，
我们可以在设计时同时
考虑合成，这两者
并非
脱钩。此外，我们在分析化学的人工智能领域也有一些工作，例如
分析
复杂混合物以及
理解
可能存在的分子结构。同样，
我们必须
考虑
我们使用的建模工具包是什么，以
应对这些挑战，以及我们如何
看待化学的需求与
自然
语言处理、计算机视觉和
其他学科的需求之间的区别，这
对于模型架构意味着什么？
我们需要什么样的数据来
实现这些数据驱动的
目标？以及将
人工智能指导的规划
与机器人
实验相结合的机会是什么？今天我们没有
机会讨论
所有这些内容，我们将重点
关注合成
有机化学和分析化学，以此作为
我们工作的示例。
但在我正式开始讨论
我们
在这个领域所做的贡献之前，我想
花点时间
回顾一下
这些问题背后的历史。你
知道，计算和人工智能 化学
是一个相当古老且成熟的
概念，它绝非
近几十年来才出现的新事物。早在20世纪50年代末
60年代初，人们就开始编写计算机
程序来辅助
逆合成分析，并提出
合成新
分子结构的方案。
这项技术的早期发展类似于国际
象棋程序，
专家们可能将规则、
策略和知识编码到程序中，然后计算机通过
算法应用这些规则
来探索组合空间。
我们稍后会
更具体地定义逆合成分析这项任务。
自20世纪30年代以来，人们一直在尝试构建模型来理解反应性趋势，尤其是在
60年代之后。其
理念是，我们可以尝试将
分子结构的各个方面与其
表现出的性质或
反应性联系起来。
因此，
我们可以考虑构建这些
理解结构-
功能关系的模型。
尽管我们
今天仍在继续这项工作，但…… 我们开发了许多
不同的建模方法，其
基本理念和目标已有数
十年
历史。同样，预测分析
化学方面，或者说分子如何
通过我们不同的
基于光谱仪的分析（特别是
质谱分析）呈现形态，也是一项
相当古老的技术。
早在 20 世纪 60 年代，
早期的自动化
科学发现方法就已出现。Dendr 程序
是最早将
人工智能概念应用于科学的例子之一，它
是一个用于
质谱预测的程序，可以根据
化学结构的
碎片模式来阐明其结构。同样，这项技术
最初也是基于规则的系统，但此后不断
发展。基于此背景，
我认为重要的是要记住，
这些领域中许多
长期存在的挑战之所以存在，是因为它们本身
并不是新的任务，但
我们解决这些挑战的方式以及我们取得进展的
能力
在近年来已经发生了变化。
因此，我们没有时间讨论
所有
可能相关的不同概念，但我们将从
合成有机化学开始，
思考…… 如何构建模型
来理解化学转化，
以及如何设计流程来获取
分子
结构？合成路线或
合成方案就像一份配方，它
定义了一系列操作，以
获得目标产物分子（在
本例中是Pablo clib）。它
告诉我们可以购买哪些起始原料，
如何将它们反应，
以及可能
形成和分离哪些中间体，然后如何
通过一系列步骤
最终得到最终产物或
我们想要合成的最终化学结构。
当人们学习如何
进行合成时，我们将其视为
逆合成分析的过程。我们从
目标结构出发，
识别逆向转化，
进一步简化结构，
直到找到
可以
购买的起始原料。就像人类进行
逆合成分析一样，
程序通常也被教导这样思考：我们输入
目标结构，然后程序
尝试反向推导，输出
完整的配方，包括
你在幻灯片上看到的所有其他信息。
那么，我们为什么要关心
新分子的合成配方呢？
显然，我们需要实际合成
分子。 在现实世界中，它们要想
对社会产生任何益处或作用，都需要合成。
即使在探索阶段，当
我们试图获取信息时，
我们通常也会将合成作为一种
约束条件，或者至少作为一种考量因素，来思考在
所有可能的
分子中，哪些分子是可获得的。如果你现在上网，
你可以查看化学品供应商的
目录，他们愿意
从这些按需生成的分子库中向你出售数百亿种分子。
这些分子库或
目录包含的化学物质目前尚未
实际存在，但他们相信可以
通过可靠的化学反应来合成。
因此，生成分子库的建立得益于对
化学
反应的理解，即哪些反应是可能的，哪些反应是不可能的。以上
只是从
化学品供应商的这些分子库来看，
我们还可以考虑使用
生成式建模。当然，
生成式人工智能如今在
人工智能和科学的讨论中占据了很大篇幅。
生成式建模可以
创造出
这些预先列出的分子库中不存在的新分子结构，
但有时它们生成的
结构看起来不太
合理，可能会带来问题。 就
合成或
稳定性而言，挑战确实存在。因此，近年来我们一直在思考如何将
合成作为生成模型的评估工具。
所以，问题来了，看起来
您选择了一个特定的
抽象层次，您并没有像
分子动力学那样深入探讨这个问题。在分子动力学中，
您可以说“我有一个分子，
它可能
从第一性原理转化为其他分子”。
这更像是搜索所有
可能的游戏步骤，由一个
单独的模型告诉您哪些步骤
是可能的。没错，
反应分子动力学以及
真正基于第一性原理的反应评估
无法处理
我们这里讨论的这种类型的转化和复杂性。因此，
我们认为这是一个
更高的抽象层次，
它不仅考虑完成
这个过程的游戏步骤，而且还需要学习
或推断这些规则。这是一个
很好的观点，我们稍后会
回到这个
概念。 好的，现在
看来，游戏规则其实
也因人而异。
大多数人
想到合成规划这个总体任务时，首先
想到的就是
所谓的逆合成分析。也就是
找到
一个目标分子，然后找到一棵展示
中间体和起始物结构的树状图，
大致了解这棵树应该是什么样子。
但每条箭头代表一个
化学
转化，每条箭头都
包含大量细节，这些细节
最终都需要具体
说明。在基础层面上，这些细节
可能包括添加剂，例如
催化剂和试剂，以及酸、碱和
溶剂等。随着
合成
过程的深入，你还需要考虑
精确的定量细节，例如
每种组分的添加量、反应
温度和反应时间等等。所以，
根据你咨询的对象不同，目标也会有所
不同。有时，
只需进行这种第一层
抽象，即绘制一条粗略的合成路径图就足够了；
但
有时，你确实需要这些
细节来判断你的
方案是否可行。 嗯，
特别是如果我们考虑
规划
和机器人
执行之间的接口，人类可以推断出缺失的
细节，那么这类自动化
平台就需要在某种程度上被告知，
它们需要一种方法来填充
所有缺失的
信息。因此，我们稍微思考一下
这些合成计划中不同的抽象层次，它们
定义了不同的
建模
目标。但我们先来谈谈规则，也就是
定义每个
化学转化步骤中可能发生的事情的规则。化学家
喜欢
在类似百科全书的
教科书中交流这些规则，这些教科书列出了命名的反应和
转化
规则。它们通常以
子图模式或
转化的形式来交流，例如一个通用子
图如何转化为另一个通用子图，
这构成了所谓的
模板，可以应用于新的
情境。这些模板
通常以比幻灯片
上所示更易于人类理解的方式绘制，
但幻灯片上展示的
是来自 Cynthia 的一个模板示例，Cynthia
是一个用于
逆合成
分析的专家程序。 辛西娅，你把
这些专家化学家编码的
转化规则写成了
反应智能字符串，这
只是
深度优先搜索中子图的线性化。
这个模式基本上定义了
转化，所以如果你
想合成一个分子，你发现这个子图
存在，如果这个子图与
你想合成的分子匹配，它就会
生成一个
可能用于合成
该分子的反应物推荐。
人类
专家认为这些总是树状结构吗？还是也可以是
环状结构？在这些
化学物质中，你可以有环状结构。是的，
你也可以有环状结构。所以它们是
图，不是树。那么，
线性化图是否存在问题？
这是一种独特的方法，
它对空间搜索等有影响。是的，有一些
特性可以
很好地规范化
这些图的遍历顺序，目前来说，这些特性
相当稳健且
信息学上可行。好的，这很有帮助，谢谢。
所以你只需要一个环状结构的标记，
环状结构的开环和环状结构。 这
条路走下去，然后……这里似乎
要定义
原子的优先顺序……存在一种
非唯一性，这或许是一种
微妙之处，我们不必
过多赘述。但一般来说，如果你在遍历图时
没有
定义节点的规范顺序
和优先级，
最终可能会得到许多相同的
分子结构的等价表示，
只是字符串形式不同。这与
其它任务相关，对吧？
现在明白了。这里
展示的是人类专家记录
所有内容。而我们，以及许多
其他人，则尝试
从数据中学习这类转化规则。
过去
一百多年来，化学出版社一直在整理这些
化学转化数据库，
因此我们拥有非常丰富的历史
信息，可以用来推断哪些
反应是
可能的。数据库中的每条记录（
通常包含数百万条
记录）都会告诉我们使用了哪些反应物
分子，观察到了哪些产物，以及
所用条件的各个方面。所以，如果存在……
催化剂、溶剂、反应时间、
温度、产率
或某种性能指标，以及
文献
信息等等，这些都会被记录下来。化学家
看到这些信息会觉得
缺少很多细节，
他们的想法是对的。所有
我们
在实验室进行该反应所需的细节都可以在
原始论文或专利中找到。但我们
仍然可以利用
表格中的信息来训练
模型。
我们将训练
各种统计学习
算法，通过研究过去一百多年来已发表的文献中的先例，来学习哪些类型的
反应是可能的。
要做到这一点，
需要将
它们更正式地处理，
作为统计学习的数据结构。
以下是绘制
单步化学反应的一种方法：它将
反应物转化为
产物，使用两种
试剂：MCPBA（图中所示的
分子）和氯酸铁
催化剂，并使用碳酸酒精作为
溶剂，反应在低温下进行。 过去一个
小时里，我们可以用
多种不同的方式捕获这些信息。
通常情况下，我们会丢失一些
定量信息，这一点需要提前说明。
为了将其写成字符串，我们可以对
这些
不同的图结构进行深度优先遍历，并将其编码成
这种线性化和标记化的
模式。例如，红色代表
反应物字符，一个尖
括号将反应物
与中间的试剂分隔开，
另一个尖括号将其与
蓝色的产物分隔开。这种字符串
表示是
编码此反应的一种可接受的方式，我们可以使用
不同的转换方法来
处理它们。例如，你可以将其放入
Transformer 中并进行一些处理。
如果你愿意，还有许多
方法试图更
适合于分子的图结构
表示。我们
特别想在第四点中将
分子表示为图，这将在下一张
幻灯片中详细阐述。
此外，还有
反应的浓缩图的概念，它本质上是一种
图，仍然是一种图
数据结构，但它已被
扩展，因此具有不同的边
类型。 新的边类型可以
捕捉反应过程中发生的变化。
在这个
化学转化中，隐含的信息是：
红色碳原子与
蓝色碳原子相同，变化的是
添加了一个氧原子，该氧原子来自
棕色试剂。这种
表示方法将
反应物和
生成物联系起来，你可以把它想象成
反应的过渡态。
虽然物理上并非如此，但它
类似于过渡态，因为它
在一个
图数据结构中捕捉了图的编辑过程。这是一种
便捷紧凑的格式。
正如我所说，我们喜欢图，我们
团队在很多任务中都使用了大量的图表示。
其理念是，原子是图中的节点
，键是图中的边。
大多数情况下，键是无
向的，图是无向图，它
可以是
环状的。我想指出的是，
秉承
我之前提到的历史方法，
150年来，人们一直将
分子结构概念化为
图。 嗯，甚至在它们被称为
图之前，人们称它们为示意图，但
其基本思想是一样的：原子通过
化学键连接，并遵循一些
物理约束，规定了哪些连接方式是
允许的。因此，我们使用大量的
图网络
方法来表示这些结构。
嗯，
我想我们确实从
这些表示方法中受益匪浅，因为它们能够
隐式地捕捉构象的
灵活性。我想
可能有些人正在听…… 想想
原子级模拟，
其中每个原子都可能被
赋予一个三维坐标。
嗯，我们通常不会在
这种抽象层次上使用这种表示方法，
因为反应性是
分子本身的特性，取决于
它能够访问的所有构象，而不仅仅是
单个三维
快照的属性。所以我喜欢用
图来表示分子，因为它
隐式地捕捉到了这种
灵活性，这也是
我们使用这种
表示方法的原因之一。那么，
捕捉三维结构的重要性究竟有多大呢？
我想到的是蛋白质折叠
任务。是的，当
分子的属性是特定
三维构象的属性时，例如
能量和力，或者
特定Li蛋白构象的结合能，
捕捉这些三维信息就非常重要了，
因为有必要
明确问题。如果你
讨论的是一般情况，例如
小分子与GIP
蛋白之间的结合亲和力，它是
小分子
能够访问的所有状态的函数。所以，如果你知道哪些
特定的构象，就能更好地理解问题。 构象或姿态
对于结合来说最为重要，这些信息
可以提供帮助，但通常来说，这些
信息并不能直接提供帮助。所以，
如果你专注于
小分子，那么这些信息
对小分子来说就没那么重要了。对于
蛋白质，你只需要知道哪些构象是
可及的，这已经是一个足够好的
近似值了。是的，假设
连接性隐式地
定义了结构，就像
蛋白质序列隐式地定义了
有序蛋白质的折叠构象一样。因此，
我们试图
预测的小分子的许多性质，都可以
从这个图
表示中隐式地获得。当我们生成
分子的构象时，我们通常
从这个图开始。所以，
如果你想严格按照
通用函数逼近定理来做，
信息是存在的，问题在于将其
显式地表达为三维
构象是否有用，或者是否可以将其
隐式地保留在这种图
表示中。好的，但是如果
不同的问题需要不同的表示
方法，我会说，这很
合理。谢谢。 是的，我想说的是，
图表并不能解决
所有问题，而且图表本身也会导致一些
歧义。接下来我会更多地
谈到化学
方面的内容。
手性这个概念在有机化学中非常重要。
它指的是分子
具有某种不可重叠的
镜像，就像我们的
双手一样。
如果你这样理解，我们双手的图连接
是相同的，但你不能将
它们完全重叠，它们是镜像。
它们与环境的相互作用
方式截然不同，就像左手剪刀一样。
小分子
和蛋白质也是如此。如果我们仅仅用
图来表示分子，而不
考虑它们的
结构特性，我们就无法区分
它们。此外，图往往会
根据共轭键来定义边缘特征。当
我们考虑共轭键时，它实际上是
化学家用来
思考
电子位置和
分布的一种抽象概念。因此，还有
共振的概念。
在某些分子结构中，我们可能会用
多种不同的
表示方法来描绘它们之间的相互转换，以捕捉
电子的离域性。这就导致了在选择
最适合当前任务的表示方法时存在一些歧义。此外，还有一些化学
结构也存在各种复杂性，例如，某些化学结构中的键合并非真正发生在
原子对之间。例如，
铁
与五元环中的所有五个碳原子
均等地结合。因此，
如何将其表示为图
结构尚不明确。此外，还有其他形式的
手性，使得这两种
分子结构无法
直接相互转换。要理解这一点，
请注意粗线是从
页面中心指向我们。基本上，这
是一个大环，通常情况下，我们
可以围绕粗线所示的环旋转，
但由于甲基的存在，
旋转受到阻碍，因此无法真正相互
转换。这种
微妙之处，基本上无法用
我们目前用于统计
学习的任何方法进行很好地描述。 所以，存在着无数的边界情况，
或许根本不应该被视为
边界情况。这使得分子表征仍然是
一个值得深入探讨的问题。
但我想让我们回到最初
定义的
逆合成分析任务，以及
我们可以从数据中学习这些模式的想法。
我们不一定需要
专家来编码
转化过程。例如，如果我们
回到
数据库中可能看到的某个反应，我们可以查看其
化学结构，
只关注
连接方式发生变化的部分，
定义一些局部化学环境，并将
这种转化记录为
一个通用模式。因此，我们可以定义
自己的子图规则。理论上，
如果我们在一个
想要合成的分子中识别出这个子结构，那么这里就存在
一个转化，它生成了一个
可以用来合成该分子的潜在反应物分子。
我们可以将这种方法应用于
数百万个化学
反应，从而获得数十万条
规则，并训练策略
网络来学习推荐这些
规则。因此，我们有了
化学规则的框架定义，并且我们有了可以
学习这些规则的策略网络。 哪些
规则适用以及何时适用，这正是
许多当前
数据驱动合成规划程序（
尤其是商业程序）的核心所在。
但正如副标题所示，这种一步逆合成
分析任务
是一个更为普遍的
问题。它指的
是以产物分子作为输入，
返回一个或多个反应物分子
结构。因此，任何
能够以分子
作为输入并输出一个或多个
分子的架构都可以应用于此
任务。我已经提到过，
结构可以用字符串表示，你
可以像
以前使用 RNN 和 LSM 那样，将其放入 Transformer 中，在
产物和
反应物之间进行转换。你也可以使用图
转换方法以及混合的
图编码器和 SMILES 解码器来
实现这一点。关键在于，
我们拥有标签数据，其中包含
反应物和
产物对的示例，因此我们可以训练模型将
产物转换为反应物，这
正是这种在转换空间中反向
工作的一步逆合成分析。
你可以执行一个步骤，也
可以将多个步骤串联起来。因此，
我们寻找分子完整合成路径的方式
是通过递归
应用单步策略。我们
首先确定想要
合成的产品，然后查询单步模型来
提出反应物结构。通常会得到很多
建议。
如果这些结构
不是叶节点，或者它们不满足
终止条件（例如无法
商购），我们会进一步扩展搜索范围，
不断扩展，如此反复。
因此，这会形成一个非常庞大的搜索
流，并且随着
反应步骤的增加呈指数级增长。为了控制
这种复杂性，人们使用
蒙特卡罗方法、不同的
赫里斯最佳优先搜索、证明数
搜索等方法来管理这个空间，并
学习
如何驾驭这些
选项。
这个问题有几个值得
强调的有趣方面。首先，它不仅仅是
一个网络搜索，因为我们是
在动态构建各种可能性。所以，这不仅仅是获取想要合成的分子，然后进行常规的图搜索来将其与目标分子连接起来的问题。我们必须动态生成选项，而这样
做是需要成本的。 没错，这需要
一些
资源。而且，这些图不是
线性图，而是存在分支。
所以，如果你把一个产物分解
成两个反应物，你必须知道如何
合成这两个反应物。因此，
有时人们会用
超图而
不是普通
图来表示这种可能性空间。你可能会想，
如果你使用
像Monard树搜索这样的树搜索算法，自然会想到一个
问题：你能不能直接
应用Alpha-Zero和
强化学习的技术来高效地学习如何
完成这项任务？
但问题在于，
我们实际上并没有
完美定义的规则。提出单
步断开的模型可以给我们提供一些
近似值，但我们并没有
能够充分利用并通过数百万次迭代的
自博弈来学习的规则
来解决
这个任务。如果我们能够清晰地
定义化学规则，
准确地指出哪些单步反应是可能的，哪些
是不可能的，那么我们就能
解决这个问题，对吧？那样我们就能彻底
解决逆合成
分析的问题了。但问题在于，我们拥有的
规则集并不完美。 不完美的
树搜索，呃，我们
目前只能勉强应付。
所以问题来了，是的，继续。
这东西什么时候
开始出现幻觉？因为一旦你
进入了搜索的某个糟糕的分支，
你就会让整个搜索失效。
没错，所以这确实是个问题。
当我们用强化学习来做这个任务时，我们
发现智能体通常会
学习
利用那些更
乐观的规则，对吧？这些规则在
实践中实际上行不通，但
看起来却很有策略性，因为它们
打破了某种特定的联系。实验表明，这种联系
会失败，但
如果我们放任智能体自由发挥，它会
喜欢使用这种策略，并
专注于此，最终我们会得到
很多路径，而这些路径都包含着非常
关键的错误步骤。
所以，
我刚才说了，这里也存在一些
风险缓解的概念，因为在
实验中，如果你采纳了这条
路径的建议并
开始实践，你会
从叶节点开始，对吧？
你可以购买什么？ 因此，如果整个路径中都存在
分布的失败风险，比如说，
你最不确定的是最后一步，
那就很糟糕了，
因为这意味着你可能花费
大量实验精力来
制备这些
中间体，最终却发现
这种断开连接不可行，或者
这种反应无法进行。所以，我们
需要评估风险，将
风险定位，并提出实验方案来
降低这些路径的风险，因为最终你会得到一些
不切实际的模型，或者至少
使用了在实践中无法成功的方法。
所以，这正是
我要问的问题：在
多大程度上可以使用模拟或多层
模拟？因为这些生成
规则只是非常粗略的
模拟，你只能
检查那些
计算时间更长、但
对你的成功更关键的路径。
所以，总的来说，对
任何一条路径的可行性进行详细的计算评估，也就是对
单个反应进行详细的计算分析，才是关键所在。 步骤分析
通常是这样完成的，或者说，你知道，一项
反应会在论文中得到详细研究，对吧？
这是一项耗时费力的
工作。虽然有
一些自动化的计算流程
可以用于评估，但在某些
情况下，我认为
这些流程最成功的应用
领域是燃烧化学，
而不是药物
化学。原因在于，
当进行不需要
凝聚相溶剂的反应时，我们
估算能量的能力要
好得多。因此，即使是了解
这些反应物在溶液中运行如何影响反应速率，
目前也几乎是不可能完成的任务。另一个
问题是，如果在高温下进行反应，
一定程度的能量误差
会导致速率
常数的差异；但如果在极低的
温度下进行反应，
能量估算的误差（例如
势垒高度或活化能的误差）
会导致更大的速率差异，
因此
惩罚性更大。所以，我认为我们和
其他研究人员正在努力进行更
严格的评估，以评估
这些步骤的可行性，但这仍然是
一个开放性问题。 以
通用方式实现起来极其困难，所以我
不明白的是，你是在
指出像
M Dynamics这样的计算问题成本太高吗？但
听起来它设置起来也很困难，所以更多的是
人为障碍。我认为
它不仅仅是成本高，而是
设置起来很困难，即使
设置好了，精度也不高。
这些计算流程的故障模式
并不像
你得到一个输出文件后就能判断其可靠性那么简单。是的，
我认为我们在
这里讨论的很多变换
目前都超出了第一性原理方法的适用范围。一部分原因是
人为设置，一部分原因是
精度问题。更糟糕的是，
你知道，在这个
抽象层面上，我们认为的“
一步”是什么？如果我们以
我强调的这个特定错误
为例，在
这个抽象层面上，我们把它写成一步，
但实际上，这应该是
一个金属催化的Suzuki偶联反应。 这
大概会经过五六个
中间态，其中涉及金属。
要从第一性原理出发，通过计算评估其可行性，需要将
其分解为各个
基本步骤，并评估每个步骤，
然后就会出现
大量的误差传播。
好吧，但确实如此，我认为对
这些转化可行性的更关键评估是
人们非常
感兴趣的。此外，还有一种
抽象层次，人们
可能会训练模型来预测反应
产率，例如，给定特定物种，就可以
预测反应是否
成功。但是，随着
抽象层次的降低，
你就有机会应用
第一性原理方法，但
目前你成功应用该方法的能力并不理想。
好的，谢谢。是的，
这就是为什么我们在
某种程度上不得不在更高的抽象层次上工作的原因。
现在，在我们得到这些
路径之后（这里我
略过一些细节），
另一个任务是…… 我说我们
需要考虑的是
如何实际运行这种
转化过程的细节。抱歉，我的键盘有点
短，所以有时候会
卡住。好的，我们需要
弄清楚如何实际运行这种
转化过程。所以，如果你
回到文献中的这个例子，
你会发现，不仅仅是
用这些反应来合成这个
产物（这是逆合成），而是
你是如何做到的。因此，
我们训练模型来恢复反应
条件，这样我们就可以掩盖它们，
训练模型来重现这些条件。这
可以被视为一个生成
问题或监督学习
问题。
我们已经在不同程度上研究这个问题很
长时间了，实际上，我会展示一些结果。
我已经研究了大约
五年，但这仍然很有趣。所以，
当我们训练一个模型来帮助预测
使用哪些反应条件才能
最有效地进行转化时，
我们只使用数据进行训练，并将
每种化学物质视为完全
不同的个体。因此，对于这个模型来说，
不存在一种化学结构
与另一种化学结构相似的概念。
但是，经过正确的训练后，我们可以获得
每个分子的学习嵌入。
我们可以发现，
如果我们只是以最宽松的方式将这些不同结构的作用向下投影，模型就能学习到相当合理的组织方式。
这让人想起
非常经典的词嵌入，
你知道，在非常理想化的
意义上，词嵌入捕捉语义关系。在
这里，至少我们可以捕捉到
以相似方式运作的物种和以
截然不同方式运作的物种之间的语义关系。因此，
你在这里看到的颜色和注释
是人类在
Hawk 之后添加的，目的是查看模型是如何
在空间中组织其位置的。这并非模型在
训练时所意识到的。
我一直觉得这很有趣，至少可以作为
一种健全性检查，看看
数据中是否存在我们可以识别的真实模式。
当我们训练
模型时，你刚刚创建了
元素周期表。是的，这就是它是如何
形成的，基于事物用途的自然组织方式。
看到这些模型真是令人鼓舞。 或许可以顺便
做个简短的
宣传，嗯，
几年来我们一直在尝试将
这些功能打包，并
通过我们称之为ASCOS的软件套件提供给大家。ASCOS
自
2017年以来一直在美国开发，我们致力于
整合
我们和
其他团队为逆合成、
条件预测、产品预测、分类、ATM映射等众多不同
任务构建的各种预测模型，以支持
广义上的合成规划。
去年年底，我们
进行了一次重大重构，
从单体架构迁移到
微服务架构，使其更具
可持续性和
可扩展性。ASCOS是完全
开源的，所有代码都托管在GitLab上。
我们有一个小型公共部署，
但也很容易启动
自己的云实例并运行它。我们还提供了一些
文档。如果您有
兴趣使用或
基于我们一直在贡献的这类方法进行开发，请将我们
作为
开源工具提交给我们，那将
非常棒。 很高兴您能
联系我们。您现在也知道，虽然很多
基本功能都具备，
而且新的预测工具和
模型也在不断增加，但
我想
在最后几分钟指出一些局限性。其中
一点是，
合成分子的复杂性正在发生变化。
去年药物猎人组织就举了一个很好的例子，他们展示了抗
HIV药物的结构比较。这种抗HIV药物最初在80年代末报道，结构
非常简单，只需
三个合成步骤即可制成。而
最近的抗HIV药物结构则
复杂得多，更重要的是，
它们的合成也更加复杂。
因此，合成Ben
AER需要更多的合成工作，
这显然使
搜索问题变得更加困难。 现在，一个
深度为三的搜索树很
容易处理，我们的分支比通常在
5
到 100 之间，所以探索起来不成问题。
但是，一旦分支数达到
几十、二三十步，想要进行彻底的
探索就会变得非常困难。
因此，你实际上只能
依靠策略网络来引导
你走向正确的方向。
改进这些技术，使其能够
应对现代药物靶点的复杂性，而
不仅仅是旧药物靶点，
是我们团队正在积极
研究和关注的领域。
另一个挑战是，
有时根据
我们试图合成的分子，我们
最终可能只有零个选择、一个
选择或成千上万个选择。
在这个可视化图中，如果我们
想要合成某种特定的药物，
在 15 到 20 秒内，我们
最终会得到成百上千种合成
这种
特定分子的方法。每一个
分支都为我们提供了一种不同的合成
思路。
所以问题是： 我们
有很多很棒的想法，但
我们究竟该如何进行实验验证呢？
即使我们有了
非常出色且成功的构思，我们更应该
关注的是如何
评估这些想法。显然，我们刚刚
提出了这样一个问题：如何运用
第一性原理的方法，对这些想法进行批判性评估，以判断其
转化可行性。这绝对是
我们想要利用的。
可行性是
我们评估这些途径的关键方面。
我们可以尝试预测在
药物应用中
反应中可能产生的杂质。显然，有些
药物杂质是
不可接受的，有些则很容易
分离。
我们还可以考虑
可持续性、整体产量或
生产率、运行成本、
是否可以自动化、是否可以
规模化等等。这其中有很多值得深入探讨的地方，有
很多特定领域的问题，例如
如何
评估成百上千种途径方案，并
通过客观的途径
最优性指标来比较它们。因此，这里有很多工作
要做。目前，部分工作
可以利用现有的数据资源完成。
我们已经有一些工作要做，但有些工作不太
可行。因此，我们最终还是要回到
统计学习方法的现实问题上来，这些方法
依赖于数据而非
模拟来进行
学习。我们可以以合成
有机化学为例，它拥有这样的
数据环境，我们可以
考虑两个不同的
多样性维度：一是
不同分子和
反应类型的多样性，包括结构类型
和转化类型；二是反应
条件的多样性，例如，
对于特定的反应物到
产物的
转化，我们使用什么碱催化剂。该
领域的专家可能会意识到，
一些信息来源
在多样性方面非常丰富，例如期刊
文章和专利中包含大量
不同的结构和
反应类型，但每种结构和反应类型的反应条件却不多。
而我们的高通量
自动化实验室往往能够
生成非常多样化的
分类条件，但
底物和反应类型的多样性却不高。
因此，有人认为应该
尝试开发真正聚焦的数据
集，以帮助我们
同时了解这两个维度的影响。
我
参与的项目叫做开放
反应数据库（ORDD），它旨在
改变
化学领域的数据共享格局。这对于化学领域的专业
人士来说可能更有意义，
但ORDD也
致力于支持合成有机化学领域的所有机器
学习工作，
通过创建
更适合这些目标的数据，同时
促进开放数据
共享、
可重复性以及其他惠及整个
化学界的益处。从某种程度上说，
它本身就是一种数据
结构；从另一个
层面来说，它本身就是一个包含数据的数据库。
此外，它也代表着化学
界应该如何看待自身
数据保存
实践的一种转变。简单来说，
人们经常会问，化学的
α折叠矩是什么？
α折叠矩的形成得益于数十年来
精心整理的大量数据。
人类的努力，明确界定的基准、
量化
评估以及所有必要的基础设施，
最终都得以实现。但是，
如果你
连自己领域成功的定义都无法量化，又没有
同样的数据整理，那么你就不可能拥有明确的量化成功。因此，从某种意义上说，它正试图
帮助我们朝着这个方向前进，尤其是
在合成
有机化学领域。好的，我想，我
不会深入讨论
分析化学，
总之，有很多关于分析化学的有趣
问题。你可以看到这里的
小标题，比如光谱预测，
也就是了解分子
在复杂
环境和混合物中分析时的样子。然后是
测量复杂溶液的反向问题，
比如
河水样本、人
血或血浆，我只是想
了解
其中存在的化学结构是什么。结果发现，
很多时候我们并不知道，我们
使用质谱法获得了测量结果，
但实际上我们无法
识别构成分子的分子结构。
嗯，我们
体内的环境，嗯，但是因为时间关系，我就先到这里，直接跳到
一些TCO（技术、技术、组织和应用）相关的
信息。我之前只谈了
一些关于合成有机化学的工作，
这类问题往往需要在
更高的
抽象层次上运作，更多地使用统计
推断而不是第一性原理
模拟。嗯，即使在最初方法提出60多年后，这仍然是该
领域的一个挑战。Asos
是我们开发的
合成规划工具，它提供了一个
非常好的平台，可以在
开源
生态系统中继续构建。如果您对
更广泛的合成领域感兴趣，
去年《自然·
计算科学》上有一篇简短的评论文章，重点介绍了
该领域需要
解决的一些问题、挑战和机遇。因为时间关系，我就
先到这里。感谢团队
多年来的慷慨资助，
也再次感谢您给我
机会与您分享这些工作。
非常感谢。
电话会议上有人提问吗？嗯，不好意思，我有个问题。
您好，我是Z Wu。 嗯，来自GDM的精彩
演讲，Connor。嗯，我有一个
问题，可能与您关于
反应发现的演讲有关，但
具体来说，您的
演讲很多内容都基于RRO合成，或者
说是从结构单元到
复杂分子的合成路径，但人们是否
仍然对此感兴趣？您是否有兴趣
开发这种
转化路径的新方法？人们
对Suzuki偶联反应满意吗？还是我们更
希望看到Ki-C偶联反应？
我想说，人们对
Suzuki偶联反应非常满意，但我认为，
如何改进
这些反应
发现方法的问题非常有趣且重要。
我们一直在研究
这个问题，并思考
如何利用
这些方法发现新的反应。
我认为有三个标准需要牢记：首先，
根据化学家所关注的定义，新反应必须是新颖的；其次，
它必须是可行的，
这是预测可行性最具挑战性的
事情之一，但原则上
存在客观的
可行性衡量标准；最后，它必须是有用的。
我们思考的是
可能
存在但尚未存在的庞大反应空间。我们
试图利用这三个标准来
缩小范围，确定如何集中精力。
你可以从
实用性问题入手，比如，哪些
转化（如果可能的话）能使
我的图谱更加连通，或者
缩短反应路径等等。你也可以
从可行性问题入手，
使用基于物理的方法和反应
分子动力学，以一种
非定向的方式搜索哪些反应看起来是
可能的。或者，你也可以从
新颖性的角度出发，
以一种非常非定向的方式
生成新的反应，让
你的第一次尝试就成为新颖性尝试。所以我们正在
沿着这些方向思考。嗯，我认为要
满足
新颖性、
可行性和实用性这三个标准，门槛很高，
非常高。
嗯，你知道
过去发生过类似情况的具体例子吗？因为我知道至少对于
代谢途径来说，我们相当有
信心，例如，我们可能知道
某些东西存在，我们只需要
确定酶和等式。 嘿，它确实能做到
这一点，但是你知道
它过去是否成功过吗？
有没有
大家都提到的成功案例？嗯，我想说，
化学家对“
新颖性”的定义可能非常不同，非常不同。
所以，如果发现一组新的
底物，它们可以进行
我们已经知道如何
对非常相似的底物进行的转化，那么没有人会
认为这是
新的，也没有人会在意。
如果你有一个转化，你知道，
化学家一直在发表新的方法，
我们描述一些新的
反应，它们通常会被贴上“
新偶联”之类的标签，而不是“
旧版本”之类的标签。所以，我认为
什么才算“
新的”和“实质性的不同”，
值得拥有自己的名称，这
是一个极具争议的话题。有些
人可能会认为，
第一个（或者抱歉，最后一个）
真正被发现并得到主流
应用的反应是巴克沃尔德-哈特维格胺化反应，而这已经是
很久以前的事了。真正意义上的全新
反应是不会被发现的。
频率确实很高，但这取决于
你
问谁。好的，
谢谢。那么，我想再问一下关于
模拟方面的问题，
因为至少在你的工作中，我负责该
领域的技术分布。
我听到的数据
最终来自真实的研究，无论是高
通量研究还是人体研究，你知道，这些研究可能
探索了各种化学物质，但
实验结果以及你报道的很多内容都
更多地是模型驱动的，你从一个实验结果出发，
推断出
其他一些可能的步骤。但
我很少听到关于
两者之间其他精度级别的讨论。是的，
所以我想说，
有一种是
自上而下的统计推断方法，它基于
数据；还有一种是自下而上的
方法，它从第一性原理出发，通过
多种不同的手段。就
它们试图解决的问题范围而言，我认为它们之间相差甚远。但这就是为什么
对于自下而上、更
基于物理学的方法，在较低
抽象层次上，你会看到
在
计算能够提供
足够精确答案的领域取得进展和进展。 或许有用，所以
我再次提到，我的同事
比尔·格林（Bill Green）在热解和
燃烧化学以及
从自下而上
和自上而下的方法进行自动机理探索方面做了很多工作，而且
作为这两种方法的整合，他取得了非常成功的成果。
但是，对于一般的
溶液相药物化学，你
知道，这类
转化，你并不真正
看到计算在
预测转化结果方面的应用前景，你
看到的很多计算都是为了解释观察到的现象。
对于后霍夫（Post Haw）解释，我们
可以使用密度泛函理论来解释，
好吧，这似乎说得通，但
它在预测方面实际使用的频率如何，
很难说。那么，
基于基本信息学习物理机制在多大程度上是有用或可行的呢？这可能是
抽象空间中的一个不同点。
假设你知道，从
整体转化的抽象层面向下延伸的一级
是机理或基本
步骤，所以你不是从第一性
原理出发，而是在思考可能存在的
单个中间体。
不稳定，但电子的
流动和重新分配方式，这种
抽象层面正是我们正在研究的，我们使用了
一套类似的模型，以便
它们至少能够在
基本反应
步骤的层面上进行思考和概括，也就是这种机制网络。
这已被证明是
成功的，但
我想它并没有我们想象的那么有效。
我原本希望，在
这个层面上思考能够帮助我们
更好地概括，帮助我们获得更多
见解，但就目前而言，就
整体
效用而言，效果并不理想。我们仍在努力改进，
比如不够精确，
覆盖面不够广等等。
我认为覆盖面的广度当然是
一个因素，
覆盖面绝对是其中一个因素。是的，
我们仍在
努力改进，但我
认为更雄心勃勃的
问题是如何
从数据中推断出关于反应性的深刻见解，
这
对于该领域来说仍然是一个相当新的领域。我看到
物理学领域的很多知识都来自这里。 以
学习描述符相关性的形式，
你知道，一两个变量的
趋势，嗯，还没有发现多少
值得命名的原理，比如说，如果我们
想把标准定在那里，那仍然是
一项艰巨的任务，是的，这说得通，
非常感谢Lu，你知道，这
非常有价值。